La recherche fondamentale sur les mouches des fruits conduit à un médicament potentiel pour des maladies affectant des millions de personnes

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La cécité des rivières et l'éléphantiasis sont des maladies débilitantes causées par des vers parasites qui infectent jusqu'à 150 millions de personnes dans le monde. Ils font partie des «maladies tropicales négligées» pour lesquelles de meilleurs traitements sont désespérément nécessaires. Mais ils étaient loin de l'esprit du biologiste cellulaire William Sullivan lorsqu'il commença à étudier le parasite microbien Wolbachia, mieux connu pour ses effets extraordinaires sur les nombreuses espèces d'insectes qu'il infecte.

Sullivan, professeur de biologie moléculaire, cellulaire et développementale à l'UC Santa Cruz, a passé une grande partie de sa carrière à étudier la biologie fondamentale du cycle cellulaire de la drosophile Drosophila . Pour étudier les interactions de Wolbachia avec ses hôtes insectes, il a créé une lignée cellulaire stable de Wolbachia infectée Drosophila cellules qu'il a pu cultiver indéfiniment au laboratoire. Cette lignée cellulaire s'est avérée être un outil précieux pour les chercheurs à la recherche de nouveaux médicaments pour traiter l'onchocercose et les maladies apparentées.

C'est parce que les nématodes filariens qui causent ces maladies dépendent en fait de Wolbachia vivant dans leurs cellules. Tuez le Wolbachia et les vers meurent.

"Les insectes préfèrent ne pas avoir l'infection Wolbachia – ils manipulent leur biologie de la reproduction et font toutes ces choses pour promouvoir leur propre survie. Mais les vers ne peuvent pas vivre sans ", a déclaré Sullivan.

Essai de dépistage

Le laboratoire de Sullivan a travaillé avec le centre de criblage chimique de l'UC Santa Cruz pour développer un test de criblage automatisé qui pourrait être utilisé pour tester des milliers de composés Wolbachia sans nuire aux cellules hôtes Drosophila . L'équipe de Sullivan a analysé près de 5 000 composés, dont 40 étaient actifs contre Wolbachia dont plusieurs étaient liés à un composé (albendazole) déjà utilisé pour traiter les infections filariennes aux nématodes. Leurs découvertes, publiées en 2012 ont montré que l'albendazole et ses métabolites ciblent à la fois les vers et le Wolbachia .

Albendazole et d'autres traitements existants ont tous des défauts, cependant, et Sullivan s'est bientôt rendu compte qu'il n'avait pas le financement ou les ressources pour poursuivre la recherche de meilleurs traitements plus loin. "À ce moment-là, nous étions coincés, parce que nous n'avions pas les ressources pour un effort de découverte de médicaments à grande échelle", a-t-il dit.

Puis il a découvert l'Institut californien pour la recherche biomédicale ( Calibr ), une organisation à but non lucratif dédiée au développement de médicaments pour des besoins médicaux non satisfaits. Grâce au financement de la Fondation Bill & Melinda Gates, Calibr travaille avec des partenaires externes, y compris des chercheurs universitaires, et fournit une expertise et une infrastructure de découverte de médicaments.

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Sullivan a fini par donner un séminaire sur son travail Wolbachia dans les installations de Calibr à La Jolla, ce qui a mené à une collaboration continue. L'une de ses étudiantes diplômées, Pamela White, a travaillé avec les scientifiques de Calibr pour les former au test de dépistage. En fin de compte, Calibr a testé plus de 300 000 composés avec une version optimisée du test pour le criblage à haut débit.

Le laboratoire de Sullivan a également aidé à développer un test secondaire pour évaluer l'efficacité de composés prometteurs contre Wolbachia chez les nématodes filariens. C'était important parce que les espèces Wolbachia qui infectent Drosophila sont significativement différentes de celles qui infectent les vers. "Le test à base de cellules n'est pas un test parfait, mais il vous donne un point de départ", a-t-il dit.

Composé au plomb

À l'aide des tests de Sullivan, Calibr a identifié un composé de plomb, a amélioré ses performances et l'a testé sur des animaux infectés par des vers filaires. Le composé est actuellement en développement préclinique, le stade auquel les scientifiques évaluent la sécurité et la tolérabilité dans les modèles animaux. Si tout va bien, la prochaine étape sera les essais cliniques de phase I chez l'homme.

"C'est un bon exemple de la raison pour laquelle nous faisons de la recherche fondamentale. Vous ne savez jamais où cela mènera ", a déclaré Sullivan.

Il admet que le transfert de ses analyses à Calibr s'est senti un peu mal à l'aise au début. "A l'époque, je pensais que c'était mon truc. Mais maintenant que je vois ce qu'ils en ont fait, j'ai réalisé que notre contribution faisait partie d'un effort beaucoup plus important et que ce transfert s'est produit au moment parfait », a déclaré Sullivan.

Un médicament qui cible Wolbachia a plusieurs avantages par rapport à un autre qui cible directement les vers. Les recherches effectuées au cours de la dernière décennie ont montré que la plupart des dommages causés par les infections à nématodes filaires résultent de la réponse inflammatoire du système immunitaire à Wolbachia libérée par les vers. L'élimination du Wolbachia avant la mort des vers réduit cette réaction immunitaire néfaste et entraîne une mort lente des vers.

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L'antibiotique doxycycline a été testé dans des essais cliniques et s'est avéré être un traitement efficace pour l'éléphantiasis (filariose lymphatique) lorsqu'il est administré à des doses quotidiennes pendant au moins quatre semaines. Mais un médicament plus puissant avec un traitement plus court serait beaucoup plus pratique pour une utilisation dans les pays en développement où ces maladies sont répandues, a déclaré Sullivan.

Pendant ce temps, Sullivan a commencé à enseigner un cours sur les maladies tropicales négligées à l'UC Santa Cruz. Il a dit que les étudiants sont étonnés d'apprendre à quel point ces maladies sont communes par rapport à la quantité de recherches effectuées sur eux. "Une personne sur six sur cette planète souffre d'une maladie dont la plupart des gens dans ce pays n'ont jamais entendu parler", a-t-il dit. "Cela a été très révélateur, pour moi et pour les étudiants."

Le laboratoire de Sullivan a également continué à étudier les infections Wolbachia chez Drosophila revenant au projet pour lequel la lignée infectée avait été initialement créée. Utilisant le même test de dépistage automatisé utilisé dans le projet de découverte de médicaments, l'équipe de Sullivan a examiné le génome Drosophila pour trouver des gènes qui suppriment ou augmentent la prolifération de Wolbachia dans les cellules hôtes. L'étude, publiée en 2017 a identifié plusieurs voies biologiques clés que Wolbachia modifie dans les cellules hôtes pour maintenir les infections. Les résultats peuvent expliquer pourquoi l'infection Wolbachia rend les insectes résistants aux virus à ARN, une caractéristique qui est maintenant exploitée dans les efforts pour combattre la propagation du Zika, de la dengue et d'autres maladies transmises par les moustiques.

"Il y a tellement d'histoires incroyables Wolbachia et nous avons encore beaucoup à apprendre à ce sujet", a déclaré Sullivan.

Les chercheurs postdoctoraux Laura Serbus et Frederic Landmann et les étudiants diplômés Pamela White et Laura Chappell ont été les principaux contributeurs à la recherche Wolbachia dans le laboratoire de Sullivan. Parmi les autres contributeurs, citons Scott Lokey, professeur de chimie et de biochimie et directeur du centre de criblage chimique d'UCSC; Walter Bray, directeur du Centre de dépistage des produits chimiques; et Alain Debec à l'Institut Jacques Monod à Paris.

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