Une approche ciblée pour traiter les gliomes

Avec une nouvelle méthode, les chirurgiens enlèvent la tumeur, puis implantent des microparticules qui attaquent les cellules cancéreuses restantes.

Anne Trafton Office de presse du MIT

Le gliome, un type de cancer du cerveau, est normalement traité en retirant autant de tumeur que possible, suivi d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie. Avec ce traitement, les patients survivent en moyenne environ 10 ans, mais les tumeurs repoussent inévitablement.

Une équipe de chercheurs du MIT, de Brigham and Women 's Hospital et du Massachusetts General Hospital espère prolonger la vie des patients en délivrant directement au cerveau un médicament qui cible une mutation présente dans 20 à 25% des gliomes. (Cette mutation est généralement observée dans les gliomes qui frappent les adultes de moins de 45 ans.) Les chercheurs ont trouvé un moyen de détecter rapidement la mutation lors d'une chirurgie cérébrale et, si la mutation est présente, ils peuvent implanter des microparticules libérant progressivement le médicament. sur plusieurs jours ou semaines.

«Pour fournir une thérapie vraiment efficace, nous devons diagnostiquer très rapidement et, idéalement, avoir un diagnostic de mutation pouvant guider le traitement spécifique du génotype», explique Giovanni Traverso, professeur adjoint au Brigham and Women 's Hospital de Harvard. Medical School, une filiale de recherche de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer du MIT, et l’un des auteurs principaux du document.

Les chercheurs travaillent également à identifier et à cibler d'autres mutations trouvées dans les gliomes et d'autres types de tumeurs cérébrales.

«Ce paradigme nous permet de modifier notre stratégie de résection peropératoire actuelle en appliquant des thérapies moléculaires ciblant les cellules tumorales résiduelles en fonction de leurs vulnérabilités spécifiques», explique Ganesh Shankar. à revenir en tant que neurochirurgien au Massachusetts General Hospital, où il a effectué cette étude.

Le postdoc de l'Institut Shankar et Koch, Ameya Kirtane, est l'auteur principal de cet article, publié dans le Actes de la National Academy of Sciencesle 6 août. Daniel Cahill, neurochirurgien chez MGH et professeur associé à la faculté de médecine de Harvard, est l'auteur principal du document, et Robert Langer, professeur à l'Institut David H. Koch au MIT, est également auteur.

Ciblage des tumeurs

Les tumeurs que les chercheurs ciblées dans cette étude, historiquement connues sous le nom de gliomes de bas grade, présentent généralement chez les patients âgés de 20 à 40 ans. Pendant la chirurgie, les médecins tentent de retirer autant de tumeur que possible , mais ils ne peuvent pas être trop agressifs si les tumeurs envahissent les zones du cerveau responsables de fonctions clés telles que la parole ou le mouvement. L'équipe de recherche a voulu trouver un moyen de traiter localement ces cellules cancéreuses avec un médicament ciblé qui pourrait retarder la croissance de la tumeur.

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Pour y parvenir, les chercheurs ont décidé de cibler une mutation appelée IDH1 / 2. Les cellules cancéreuses présentant cette mutation bloquent une voie métabolique que les cellules utilisent normalement pour créer une molécule appelée NAD, ce qui les rend hautement dépendantes d'une voie alternative nécessitant une enzyme appelée NAMPT. Les chercheurs ont travaillé à développer des inhibiteurs de NAMPT pour traiter le cancer.

Jusqu'à présent, ces médicaments n'ont pas été utilisés pour le gliome, en partie à cause de la difficulté à les faire traverser la barrière hémato-encéphalique, qui sépare le cerveau du sang circulant et empêche les grosses molécules d'entrer dans le cerveau. Les inhibiteurs de NAMPT peuvent également provoquer de graves effets secondaires dans la rétine, la moelle osseuse, le foie et les plaquettes sanguines lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou intraveineuse.

Pour délivrer les médicaments localement, les chercheurs ont mis au point des microparticules dans lesquelles l'inhibiteur de NAMPT est incorporé dans le PLGA, un polymère qui s'est avéré sûr pour une utilisation chez l'homme. Une autre caractéristique souhaitable du PLGA est que la vitesse à laquelle le médicament est libéré peut être contrôlée en modifiant le rapport des deux polymères qui constituent l'acide PLGA-lactique et l'acide glycolique.

Pour déterminer quels patients bénéficieraient d'un traitement avec l'inhibiteur de NAMPT, les chercheurs ont mis au point un test génétique capable de révéler la présence de la mutation IDH en 30 minutes environ. Cela permet d'effectuer la procédure sur les tissus biopsiés pendant la chirurgie, ce qui prend environ quatre heures. Si le test est positif, les microparticules peuvent être placées dans le cerveau, où elles libèrent progressivement le médicament, tuant les cellules laissées pendant la chirurgie.

Dans des tests chez la souris, les chercheurs ont découvert que le traitement avec les particules porteuses de médicament prolongeait la survie des souris présentant des gliomes positifs pour le mutant IDH. Comme ils s'y attendaient, le traitement n'a pas fonctionné contre les tumeurs sans mutation IDH. Chez les souris traitées avec les particules, l’équipe n’a trouvé aucun des effets secondaires néfastes observés lors de l’administration d’inhibiteurs de NAMPT dans l’ensemble du corps.

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«Lorsque vous administrez ces médicaments localement, aucun de ces effets secondaires n’est observé», déclare Traverso. "Ainsi, non seulement vous pouvez avoir un impact positif sur la tumeur, mais vous pouvez également aborder les effets secondaires qui limitent parfois l'utilisation d'un médicament qui est efficace contre les tumeurs."

La nouvelle approche s'appuie sur des travaux similaires menés par le laboratoire de Langer pour aboutir au premier système de libération contrôlée de médicaments contre le cancer du cerveau approuvé par la FDA – une minuscule plaquette pouvant être implantée dans le cerveau après une intervention chirurgicale.

"Je suis très enthousiaste à propos de ce nouveau document, qui complète très bien le travail que nous avons effectué avec Henry Brem de Johns Hopkins et qui a conduit à Gliadel, approuvé dans plus de 30 pays. au cours des 22 dernières années », dit Langer.

Un éventail d'options

Les chercheurs développent actuellement des tests pour d'autres mutations courantes dans les tumeurs cérébrales, dans le but de concevoir une gamme de traitements potentiels parmi lesquels les chirurgiens pourront choisir en fonction des résultats des tests. Cette approche pourrait également être utilisée pour les tumeurs dans d'autres parties du corps, selon les chercheurs.

«Il n'y a aucune raison pour que cela se limite à des gliomes», dit Shankar. "Il devrait pouvoir être utilisé partout où il y a une mutation de point chaud bien définie."

Ils envisagent également d'effectuer des tests du traitement ciblant l'IDH chez les animaux plus gros, afin de déterminer les bons dosages, avant de planifier des essais cliniques chez les patients.

«Nous pensons que sa meilleure utilisation se situerait aux premiers stades, afin d’améliorer le contrôle local et de prévenir la repousse sur le site», déclare M. Cahill. "Idéalement, il serait intégré dès le début du traitement standard pour les patients et nous tenterions de retarder la récurrence de la maladie pendant de nombreuses années ou décennies. C'est ce que nous espérons. "

La recherche a été financée par l’American Brain Tumor Association, une bourse SPORE du National Cancer Institute, le Burroughs Wellcome Career Award en sciences médicales, les National Institutes of Health et la Division of Gastroenterology de Brigham and Hôpital des femmes.

Massachusetts Institute of Technology

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