Cancers «non irritables» ralentis par le ciblage des signaux de croissance

Jusqu'à 50% des cas de cancer chez l'homme – dans une grande variété de tissus – impliquent des anomalies dans une voie de signalisation de croissance cellulaire commune. Ces défauts ont jusqu'à présent défié la plupart des tentatives visant à développer des thérapies ciblées, conduisant certains sur le terrain à conclure qu'ils pouvaient être "inébranlables". Les chercheurs de UC San Francisco et de Redwood City, basés à Redwood City, ont identifié une nouvelle stratégie pour traiter potentiellement un sous-ensemble de ces cancers insolubles en découplant toute la voie de signalisation RAS / MAP Kinase (MAPK) des signaux de croissance externes.

Dans une étude publiée le 13 août 2018 dans Nature Cell Biology les chercheurs ont montré qu'un composé expérimental récemment découvert par Revolution Medicines interfère avec les premières étapes de la voie RAS / MAPK et a considérablement ralenti la croissance du cancer dans les lignées de cellules cancéreuses du poumon, de la peau, du côlon et du pancréas, ainsi que dans les cancers du poumon humain produits sur des modèles animaux. Sur la base de ces résultats, Revolution Medicines vise à faire progresser rapidement cette approche dans des essais cliniques chez des patients humains en utilisant un médicament candidat exclusif appelé RMC-4630.

«RAS / MAPK est l’une des plus importantes voies de signalisation du cancer, mais jusqu’à présent, la plupart des tentatives de mise au point de médicaments ciblés contre cette voie ont abouti à un échec. "de la thérapie du cancer", a déclaré l'auteur principal de l'étude Trever Bivona MD, PhD, oncologue clinique UCSF Health. "Maintenant, pour la première fois, nous pensons avoir une stratégie générale qui pourrait fonctionner contre un sous-ensemble de cancers RAS / MAPK."

La voie RAS / MAPK (également connue sous le nom de voie MAPK / ERK), qui joue un rôle central pour indiquer aux cellules normales de croître et de se diviser, fonctionne via une cascade d'interactions protéiques de type Rube Goldberg. Il commence par un signal de croissance "en amont" de l'extérieur de la cellule se liant à une protéine réceptrice sur la surface cellulaire, qui active la protéine RAS dans la cellule, ce qui déclenche une séquence d'étapes (RAS recrute RAF, RAF active MEK, MEK stimule MAPK) qui dirigent finalement une grande variété de programmes génétiques favorisant la croissance "en aval" dans le noyau cellulaire. Dans le même temps, des protéines régulatrices telles que le suppresseur de tumeur NF1 maintiennent le volume de la croissance de signalisation via la voie RAS / MAPK dans une fourchette saine.

Des mutations dans une ou une combinaison de protéines impliquées dans cette cascade peuvent envoyer la croissance cellulaire dans une surmultiplication, conduisant à la formation de tumeurs. Cependant, la plupart des tentatives visant à développer des médicaments ciblant des anomalies individuelles dans la voie RAS / MAPK ou à en bloquer les effets en aval ont échoué, soit parce que la pharmacologie des protéines affectées les rend trop difficiles à mettre au point ou au traitement par des voies alternatives de la voie RAS / MAPK.

Mais des études récentes ont suggéré une nouvelle ouverture pour des thérapies potentielles, dit Bivona. Les scientifiques pensent depuis longtemps que les défauts RAS / MAPK associés au cancer impliquent toujours que l'une des protéines de la voie se bloque dans sa position favorable à la croissance, de sorte que les cellules ne répondent plus aux signaux de croissance normaux. En revanche, des recherches récentes ont montré que certaines des mutations liées au cancer ne font que rendre la protéine associée hypersensible aux signaux de croissance normaux – augmentant essentiellement le volume de la voie de signalisation RAS / MAPK dans son ensemble. Dans les cancers entraînés par de telles mutations, Bivona et d’autres raisonnaient que le blocage de la signalisation de croissance en amont à la source pourrait mettre un terme à la croissance des cancers.

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Bivona et ses collègues ont maintenant testé cette hypothèse – démontrant que la croissance de plusieurs cancers peut être ralentie en supprimant la signalisation RAS / MAPK à l'aide d'un nouveau composé expérimental ciblant une molécule enzymatique appelée SHP2.

La recherche était une collaboration avec Revolution Medicines, une société de biotechnologie cofondée par Kevan Shokat de UCSF qui a identifié une petite molécule appelée RMC-4550 qui inhibe puissamment la signalisation SHP2. Des chercheurs de Révolution Médicaments, dont Robert Nichols, PhD et Jan Smith, Ph.D., ont apporté ce composé et ses premiers résultats dans des lignées de cellules cancéreuses à Bivona, où le chercheur post-doctoral Nichols et Bivona Franziska Haderk PhD. une équipe qui a exploré plus avant le mécanisme d'action du composé et l'a testé contre divers cancers humains supplémentaires.

L'équipe a découvert que SHP2 joue un rôle clé en permettant aux protéines réceptrices à la surface des cellules d'activer le RAS et que le RMC-4550 dissocie efficacement la voie RAS / MAPK des signaux de croissance externes normaux. Ils ont ensuite testé le composé sur plusieurs dizaines de lignées cellulaires cancéreuses avec des mutations supposées dépendre de signaux de croissance en amont, y compris des mutations de classe 3 BRAF un sous-ensemble de mutations KRAS . des mutations qui entraînent une perte du gène suppresseur de tumeur NF1 . Ils ont constaté que le RMC-4550 inhibait la croissance du cancer dans plusieurs sous-types de cellules cancéreuses du poumon, du mélanome, colorectal et du pancréas avec les mutations ci-dessus, et dans certains cas, il a directement tué les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont également testé le composé contre des échantillons de tumeurs humaines cultivés chez la souris, une technique préclinique de pointe appelée xénogreffes dérivées du patient (PDX). Dans les modèles PDX de cinq cancers du poumon non à petites cellules, chacun contenant l’une des trois classes de mutations sensibles à SHP2 énumérées ci-dessus, les chercheurs ont constaté que le RMC-4550 bloquait la croissance tumorale ou entraînait un rétrécissement des les animaux.

«Nous avons pu démontrer que ce composé a réussi à supprimer la voie RAS dans les modèles de tumeurs chez les rongeurs et que cela a non seulement ralenti la croissance tumorale, mais a même entraîné une régression tumorale dans certains cas. ", A déclaré Bivona. "Cela a été très excitant pour moi car cela signifiait que le composé n'arrêtait pas seulement la croissance des cellules mais tue réellement les cellules cancéreuses."

Comme pour toute étude préclinique, les résultats attendus lors d’essais d’innocuité et d’efficacité humaine, que Revolution Medicine prévoit de lancer cette année en utilisant un inhibiteur à petites molécules distinct de SHP2 appelé RMC-4630. un bon profil pour une utilisation chez les patients.

"Les implications de la capacité à bloquer SHP2 sont larges et peuvent s'étendre à plus de types de cancer que ceux observés dans la présente étude", a ajouté Bivona. "Presque tous les principaux oncogènes que je peux imaginer forment une voie, d'une manière ou d'une autre, et nombre de ces cancers ne disposent actuellement d'aucune thérapie ciblée efficace ou développent éventuellement une résistance aux thérapies ciblées disponibles."

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"Il est passionnant d’anticiper un travail aussi important qui passe rapidement du laboratoire à la clinique", a ajouté M. Bivona. "UCSF est un lieu unique pour mener à bien ce type de double recherche scientifique qui relie la science biologique et translationnelle en collaboration avec des partenaires industriels tels que Revolution Medicines."

Trever G. Bivona, MD, Ph.D., est un oncologue clinique de l'UCSF Health, professeur adjoint à la division d'hématologie et d'oncologie de l'UCSF et membre du Centre du cancer Helen Diller de l'UCSF. Bivona est auteur principal et correspondant de la nouvelle étude. Jacqueline (Jan) A. Smith, Ph.D., de Revolution Medicines, est également l’auteur correspondant de la nouvelle étude. Robert Nichols, PhD, de Revolution Medicines est l'auteur principal de l'étude.

Les auteurs de l'UCSF supplémentaires sont Franziska Haderk, Ph.D., Golzar Hemmati, MS, Aubhishek Zaman Ph.D., Victor Olivas, BS, Caroline McCoach MD et ] Collin M. Blakely MD, PhD. Les auteurs de Revolution Medicines supplémentaires sont Carlos Stahlhut, Ph.D., Christopher J. Schulze, PhD, David Wildes, PhD, Christos Tzitzilonis, PhD, Kasia Mordec, BS, Abby Marquez, BS, Jason Romero, BA, Tientien Hsieh, BS, Zhengping Wang, Ph.D., Gert Kiss, Ph.D., Elena S. Koltun, Ph.D., Adrian L. Gill, DPhil, Mallika Singh, Ph.D., et Mark A. Goldsmith, MD, Ph.D., des médicaments révolutionnaires.

Le travail a été soutenu par Revolution Medicines, Inc., le National Cancer Institute / National Cancer Institute (U54CA224081, R01CA204302, R01CA211052, R01CA169338), le Pew Trust et la Stewart Foundation.

Bivona est consultant pour Novartis, AstraZeneca, Array Biopharma (comité consultatif scientifique), Inventiva, et a reçu des subventions de recherche d'Ignyta et de Revolution Medicines. Bivona est membre du conseil consultatif scientifique de Revolution Medicines. Tous les auteurs de Revolution Medicines sont des employés de Revolution Medicines, Inc. Les autres auteurs ne déclarent aucun autre intérêt financier concurrent.

UC San Francisco (UCSF) est une université de premier plan dédiée à la promotion de la santé dans le monde grâce à la recherche biomédicale avancée, aux études supérieures en sciences de la vie et aux professions de santé. Il comprend des écoles supérieures de médecine dentaire, de médecine, de soins infirmiers et de pharmacie; une division d'études supérieures avec des programmes de renommée nationale en sciences fondamentales, biomédicales, translationnelles et de la population; et une entreprise de recherche biomédicale prééminente. Il comprend également UCSF Health qui comprend trois hôpitaux de premier rang – le centre médical UCSF et les hôpitaux pour enfants UCSF Benioff dans San Francisco et Oakland – ainsi que Langley Hôpital psychiatrique et cliniques Porter, UCSF Benioff Children's Physicians et UCSF Faculty Practice. UCSF Health a des affiliations avec des hôpitaux et des organisations de santé dans toute la région de la baie. La faculté UCSF fournit également tous les soins médicaux à l’hôpital général et au centre de traumatologie de Zuckerberg, ainsi qu’au centre médical de SF VA. Le programme d'enseignement médical UCSF Fresno est une branche importante de l'université de Californie, la faculté de médecine de San Francisco.

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