Inhibition Enzymatique De La Caspase-2 Promesse D'amélioration De La Maladie Du Foie Gras

Les chercheurs identifient l'enzyme comme responsable de l'apparition et de la progression de la stéatose hépatique chez la souris et des échantillons cliniques humains

Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que la caspase-2, enzyme de clivage des protéines, est un facteur essentiel de la stéatohépatite non alcoolique chez les souris et les échantillons cliniques humains. affection hépatique chronique et agressive. En identifiant le rôle critique de la caspase-2, ils pensent qu’un inhibiteur de cette enzyme pourrait constituer un moyen efficace d’arrêter la progression pathogène conduisant à la NASH, voire d’inverser les premiers symptômes.

Les conclusions sont publiées dans le numéro en ligne du 13 septembre de Cell .

«Nos résultats montrent que la caspase-2 est un médiateur essentiel de la pathogenèse de la NASH, non seulement chez la souris, mais aussi chez l’homme», a déclaré Michael Karin, professeur de pharmacologie à l’Université de San Diego. Médicament. "Tout en expliquant comment la NASH est initiée, nos résultats offrent également un moyen simple et efficace pour traiter ou prévenir cette maladie dévastatrice."

La NASH est la forme la plus agressive de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui comprend un éventail de maladies hépatiques chroniques et est devenue l'une des principales causes de greffes du foie. La cause de la NAFLD et de la NASH reste un mystère, mais les chercheurs croient qu'un facteur qui accélère la progression des NAFLD bénignes vers la NASH agressive est le stress du réticulum endoplasmique (RE), induit par un mauvais repliement des protéines dans le foie. Cela entraîne une accumulation excessive de cholestérol et de triglycérides dans les tissus hépatiques.

Appliquant cette prémisse à la souris, les chercheurs ont d'abord identifié des molécules impliquées dans la pathogenèse de la NASH en combinant un stress ER spécifique au foie et un régime riche en graisses pour provoquer une maladie ressemblant à la NASH. dans les cellules du foie, dommages au foie, inflammation et cicatrisation. En utilisant ce modèle, les chercheurs ont constaté que l'apparition de la NASH était en corrélation avec une augmentation de l'expression de la caspase-2.

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Dans la phase suivante, Karin et son équipe ont examiné des échantillons de foie humain prélevés chez des patients atteints de NAFLD bénigne ou de NASH agressive pour confirmer que l'expression de la caspase-2 était également élevée chez l'homme. En éliminant le gène caspase-2 chez des souris soumises à un stress hépatique et à un régime riche en graisses ou en traitant les souris avec un inhibiteur spécifique de la caspase-2, elles ont découvert que la caspase-2 , atteinte hépatique, inflammation et cicatrisation.

«Nous savons maintenant qu'en empêchant l'expression de la caspase-2 ou en inhibant son activité, les biomarqueurs de la NASH sont atténués», a déclaré Juyoun Kim, PhD, chercheur principal au laboratoire Karin et auteur principal. "C'est passionnant parce que maintenant, non seulement nous comprenons le rôle de la caspase-2 dans la maladie, mais nous avons également une nouvelle voie pour trouver un traitement médicamenteux potentiel."

Grâce à cette étude, Karin et son équipe ont également découvert que la caspase-2 joue un rôle essentiel dans l’activation de SREBP1 et 2, les principaux régulateurs de la lipogenèse. acides gras, triglycérides et cholestérol. La caspase-2 s'est avérée contrôler l'activation de SREBP1 et 2 en clivant une autre protéine appelée site-1 protéase.

«Chez les individus exempts de NASH, les activités de SREBP1 et SREBP2 sont contrôlées, ce qui est essentiel pour prévenir une accumulation excessive de lipides dans le foie», a déclaré Karin. «Cependant, chez les patients atteints de NASH, quelque chose tourne mal et le foie continue à produire des quantités excessives de triglycérides et de cholestérol. Ceci est en corrélation avec des activités SREBP1 et SREBP2 élevées et une augmentation de l'expression de la caspase-2.

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À l'avenir, Karin et son équipe aimeraient se lancer dans le développement d'inhibiteurs de caspase-2 similaires à des médicaments plus efficaces qui pourraient être utilisés pour la prévention de la NASH et fournir une option de traitement.

«Cette étude était un grand pas en avant pour comprendre les causes et explorer de nouveaux traitements possibles pour les patients atteints de NASH et de NAFLD», a déclaré le co-auteur Rohit Loomba, MD, directeur de l'UC San Diego. Centre de recherche NAFLD et directeur de l'hépatologie à l'UC San Diego School of Medicine. «Nous espérons pouvoir éventuellement traduire et valider ces résultats d’étude en utilisant une cohorte beaucoup plus importante de sujets humains.»

Le financement de cette recherche est en partie dû au NIH-NCI (R01CA211794, R01CA198103, R01CA155120); NIEHS (P42ES010337); NHMRC (APP112227); Bourse de carcinome hépatocellulaire AACR-Bayer (16-40-44-KIMJ); Subvention de pilote et de faisabilité du Centre de recherche sur le diabète (P30DK063491); Fonds Boehringer Ingelheim; La Fondation nationale des cancers de l’enfance «Liver Scholar Award»; et Young Investigator Award «CureSearch».

Les co-auteurs comprennent: Ricard Garcia-Carbonell, Shinichiro Yamachika, Peng Zhao, Debanjan Dhar et Alan R. Saltiel, tous de l'Université de Californie à San Diego; Randal J. Kaufman, Institut de découverte médicale de Sanford-Burnham-Prebys.

UC San Diego

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