Un médicament anticancéreux et des antidépresseurs fournissent des indices pour le traitement des infections mortelles du cerveau par les amibes

L'amibe Naegleria fowleri se trouve couramment dans les piscines chaudes, les lacs et les rivières. En de rares occasions, les amibes peuvent infecter une personne en bonne santé et provoquer une méningo-encéphalite amibienne primaire grave, une maladie «cérébrale» presque toujours fatale. Outre les essais et erreurs avec les antifongiques généraux, il n’existe aucun traitement contre l’infection.

Des chercheurs de la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences de l'Université de Californie à San Diego ont identifié trois nouvelles cibles de médicaments moléculaires dans N. fowleri et un certain nombre de médicaments capables d’inhiber la croissance des amibes dans une boîte de laboratoire. Plusieurs de ces médicaments sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration aux États-Unis pour d’autres utilisations, telles que les antifongiques, le tamoxifène et le antidépresseur Prozac.

Leurs découvertes sont publiées le 13 septembre dans PLoS Pathogens .

«Peu de médicaments peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique», a déclaré l'auteure principale Larissa Podust, PhD, professeure agrégée à la Skaggs School of Pharmacy. «Même si un médicament peut inhiber ou tuer les amibes dans un plat, il ne fonctionnera pas chez un animal hôte s'il ne parvient pas dans le cerveau. C’est la raison pour laquelle nous avons commencé avec des médicaments connus pour leurs effets cérébraux. »Podust a dirigé l’étude avec les co-auteurs principaux Anjan Debnath, PhD, professeur adjoint à la Skaggs School of Pharmacy, et Wenxu Zhou, PhD, Texas Tech University.

Podust et son équipe ont commencé par enquêter sur N. la voie de biosynthèse des stérols de fowleri – une série d’enzymes qui construisent la membrane externe de l’amibe. Ils ont inhibé trois de ces enzymes pour voir comment cela affecterait la viabilité de l’organisme. Les chercheurs ont découvert que les trois enzymes pouvaient constituer de bonnes cibles pour les médicaments. L'une d'entre elles, une stérol-isomérase, est similaire à un récepteur humain connu pour jouer un rôle dans les affections neurologiques humaines, telles que la dépendance, l'amnésie, la douleur et la dépression.

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Les chercheurs ont ensuite testé un certain nombre de médicaments déjà connus pour inhiber ces enzymes afin de déterminer leur capacité à inhiber N. fowleri croissance en laboratoire. Les 13 nouveaux médicaments qu'ils ont testés étaient plus puissants que la miltefosine, un médicament expérimental actuellement recommandé par les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) pour le traitement de la méningoencéphalite amibienne primaire, en association avec d'autres médicaments.

Par exemple, bien qu'il faille arrêter 54,5 micromolaire (µM) de miltéfosine pour empêcher la croissance de la moitié des amibes se développant dans une boîte, il ne faut que 5,8 µM de tamoxifène et 31,8 µM de Prozac. Le tamoxifène et le prozac inhibent deux enzymes différentes dans N. voie de biosynthèse des stérols de fowleri. Lorsque les chercheurs ont combiné une dose plus faible de tamoxifène avec des médicaments qui inhibent d'autres enzymes dans la voie de biosynthèse des stérols, ils ont pu inhiber la croissance de 95% de N. Fowleri . En d'autres termes, un traitement combiné leur a permis d'inhiber davantage l'agent pathogène en utilisant des concentrations plus faibles.

«La réorientation des médicaments est une stratégie pertinente pour cette infection, car il existe peu d'incitations économiques pour que l'industrie pharmaceutique développe de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies rares», a déclaré Debnath. "Les médicaments déjà approuvés peuvent également réduire le temps et les dépenses nécessaires pour développer un médicament du laboratoire à la clinique."

Selon le CDC, seules quatre des 143 personnes infectées par N. fowleri aux États-Unis de 1962 à 2017 ont survécu. Cependant, le nombre de laboratoires universitaires effectuant des recherches sur N. fowleri est peu nombreux, en partie à cause d’une responsabilité pour les risques de sécurité en laboratoire. Le Centre pour la découverte et l'innovation dans les maladies parasitaires à la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences à UC San Diego abrite l'un des six laboratoires universitaires du monde entier effectuant des recherches sur la découverte de médicaments vivants N. fowleri et, sur la base des publications actuelles, la seule université américaine à présenter un modèle murin de l'infection.

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Les co-auteurs de l'étude supplémentaires comprennent: Gareth Jennings et Hye Jee Hahn, UC San Diego; Boden H. Vanderloop et W. David Nes, Texas Tech University; et Minu Chaudhuri, Meharry Medical College.

Cette recherche a été financée en partie par le National Institutes of Health (1KL2TR001444, R21AI119782), le financement de démarrage de UC San Diego et le Centre de découverte et de développement de médicaments anti-parasitaires UC San Diego.

UC San Diego

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