L'immunothérapie anticancéreuse pourrait bénéficier d'acteurs immunitaires auparavant négligés

Des données génétiques sur près de 6 000 patients et leurs tumeurs mettent en évidence le rôle précédemment sous-estimé des lymphocytes T CD4 + et des molécules du CMH-II dans la lutte contre le cancer

L’immunothérapie anticancéreuse – des efforts pour stimuler le système immunitaire d’un patient, lui permettant de mieux lutter contre les cellules cancéreuses par elle-même – s’est révélée très prometteuse pour certains cancers auparavant insolubles. Pourtant, l’immunothérapie ne fonctionne pas pour tout le monde, pour des raisons qui ne sont pas toujours claires. La plupart des recherches et des nouvelles thérapies dans ce domaine se sont concentrées sur les cellules T CD8 +, un type de cellule immunitaire qui reconnaît et détruit d'autres cellules présentant des antigènes du cancer (protéines mutées qui contribuent à l'apparition de tumeurs). Pendant ce temps, un autre type de cellule immunitaire, les cellules T CD4 + et les signaux moléculaires qu’ils reconnaissent ont reçu moins d’attention.

En utilisant une approche bioinformatique, des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que le partenaire de liaison des lymphocytes T CD4 + pouvait avoir une influence encore plus grande sur les tumeurs émergentes que le CMH-I. partenaire connu des cellules T CD8 +.

La découverte, publiée le 20 septembre dans Cellpeut aider les chercheurs à améliorer les immunothérapies contre le cancer et à prédire quels patients répondront le mieux.

«Plus nous en savons sur la capacité du système immunitaire d'une personne à éliminer les cellules cancéreuses avant qu'elles ne s'installent, plus nous pouvons combiner cela avec d'autres informations sur leurs facteurs de risque hérités ou leur exposition environnementale. peut arriver à prédire la susceptibilité au cancer d'une personne », a déclaré l'auteur principal Hannah Carter, PhD, professeur adjoint de médecine à l'UC San Diego School of Medicine. Carter a dirigé l'étude avec la première auteure Rachel Marty, une étudiante de troisième cycle dans son laboratoire.

Connaissez vos MHC

L’étude de Carter et Marty est centrée sur le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), une famille de molécules exposée à la surface de la plupart des cellules du corps. Les CMH retiennent les antigènes – des parties de presque tout à l'intérieur des cellules – et les affichent aux lymphocytes T, des enquêteurs du système immunitaire qui recherchent constamment des cellules infectées ou endommagées. Si les cellules T repèrent les molécules du CMH avec des antigènes «propres», elles laissent la cellule seule. Mais s'ils repèrent des antigènes étrangers, comme ceux des bactéries ou des virus, ou des auto-antigènes mutés, ils tuent la cellule avant que les dégâts ne se propagent.

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Dans une étude précédente CellCarter, Marty et son équipe ont trouvé des associations claires entre la composition génétique du CMH-I et les gènes mutés dans le cancer de cette personne. Cela a du sens, a déclaré Carter, puisque les antigènes du cancer qui sont présentés par le CMH-I entraîneraient une élimination précoce de ces cellules cancéreuses par les cellules T. Du point de vue opposé, si la molécule du CMH-I d’une personne ne reconnaît pas et ne présente pas un antigène du cancer, cette anomalie particulière est plus susceptible de se manifester dans la tumeur de cette personne. Cela a également joué sur le plan clinique – les chercheurs ont constaté que moins les antigènes cancéreux d’une personne peuvent reconnaître le CMH, plus tôt ils risquent de développer un cancer.

Carter a dit qu’il était possible que cette information puisse un jour être utilisée pour prédire le type de cancer qu’une personne pourrait avoir, comment elle pourrait se comporter et comment la traiter au mieux, avant même que la tumeur ne commence.

Mais MHC-I ne raconte pas toute la capacité du système immunitaire d’une personne à réagir aux tumeurs. Les humains ont également une molécule apparentée appelée MHC-II. Le CMH-I est affiché à la surface de chaque cellule et donc de toute cellule susceptible de devenir cancéreuse. Le CMH-II, d'autre part, n'est affiché que par les cellules immunitaires professionnelles, telles que les macrophages. Le CMH-II est également une molécule plus complexe et il peut se lier à une plus grande gamme d'antigènes que le CMH-I. Les deux molécules jouent un rôle important dans la lutte contre les tumeurs potentielles – alors que les précurseurs de cellules cancéreuses peuvent être capables d’éviter la détection par une seule, elles sont moins susceptibles d’éviter les deux.

Nouvelles découvertes

Curieuse au sujet du membre sous-estimé de la famille MHC, l’équipe de Carter s’est concentrée sur le MHC-II dans sa dernière étude. Semblables à leur étude MHC-I, ils ont appliqué des méthodes de biologie computationnelle aux données disponibles dans l’Atlas du génome du cancer (TCGA), la base de données des Instituts nationaux de la santé sur les génomes de milliers de tumeurs humaines différentes. Ils ont noté 5 942 tumeurs de patients en fonction de la capacité de leurs molécules du CMH-II à présenter 1 018 antigènes cancéreux à inspecter par leurs cellules T CD4 +.

Les chercheurs ont découvert qu’un antigène qui est bien reconnu par le CMH-II d’une personne est moins susceptible d’être présent dans sa tumeur qu’une mutation ignorée par le CMH-II. Cela était encore plus vrai pour le MHC-II que le MHC-I.

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Cependant, Carter et son équipe ont été surpris de constater que, contrairement au CMH-I, la capacité du CMH-II à reconnaître les antigènes ne présentait aucune corrélation avec l'âge auquel une personne avait été diagnostiquée d'un cancer.

«Imaginez qu'il existe 100 antigènes mutés pouvant causer le cancer», a déclaré Carter. «Si le CMH d’une personne ne peut présenter que 20 de ces antigènes, sa couverture serait inférieure à celle d’une personne qui en présente 80. Lorsque les personnes ne présentent pas beaucoup de mutations, elles ont tendance à avoir un cancer plus tôt. C’est vrai pour le MHC-I, mais nous n’avons pas pu trouver la même corrélation pour le MHC-II, du moins pas dans cette première analyse. »

Pour l'avenir

Le CMH-II est plus complexe que le CMH-I, et les outils pour étudier le CMH-II ne sont pas encore aussi sophistiqués, a déclaré Carter. Mais à mesure que le domaine progresse, elle espère voir les chercheurs et les cliniciens prendre en compte les données du CMH-I et du CMH-II lors du développement et de la personnalisation des immunothérapies contre le cancer. Elle pense que cette information pourrait aider à déterminer pourquoi certaines personnes réagissent à l’immunothérapie et d’autres pas. De plus, elle espère qu'un jour les médecins pourront utiliser les lectures du CMH-I et -II pour prédire la réponse d’un patient avant de recevoir une immunothérapie, ce qui évitera aux patients non répondeurs des effets secondaires potentiels des traitements inefficaces.

«L’intégration du MHC au cancer grâce à l’analyse génomique est un nouveau moyen puissant d’intégrer le régulateur principal de l’immunité dans une meilleure compréhension de l’évolution du cancer et de son interaction dynamique avec le système immunitaire» -auteur Maurizio Zanetti, MD, professeur de médecine à l'UC San Diego School of Medicine et chef du laboratoire d'immunologie du Moores Cancer Center. «Cela peut représenter un pas en avant dans notre capacité à sélectionner la meilleure forme d’immunothérapie pour des patients individuels et à mieux prédire la réponse à l’immunothérapie. Je considère ce travail comme une étape majeure pour relier la génomique du cancer et l'immunité contre le cancer.

Co-auteurs supplémentaires de l'étude: Wesley Kurt Thompson et Rany M. Salem, tous deux à l'Université de Californie à San Diego.

Cette recherche a été financée en partie par les Instituts nationaux de la santé (DP5-OD017937, 1R01GM104400, RO1CA220009, P41-GM103504, U54CA209891), National Science Foundation (bourse de recherche 2015205295) Recherche (ICRA Azrieli Global Scholarship) et Fred Luddy Family Foundation.

UC San Diego

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