Des modifications précoces de la régulation du gène Synapse pourraient provoquer la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus répandue de démence, entraînant une perte de mémoire et une réduction des capacités cognitives. Les patients atteints de MA développent plusieurs structures protéiques anormales dans leur cerveau, censées détruire ou endommager les cellules nerveuses (neurones). L'une de ces structures, la plaque sénile, est composée d'amas de peptide bêta-amyloïde (Aβ) qui se forment dans les espaces entre les neurones.

De nombreux essais cliniques avancés chez des patients atteints de MA ont tenté de ralentir ou d'inverser la maladie en ciblant l'élimination de ces plaques. Cependant, malgré la réduction réussie de l'agrégation de l'Aβ, ces essais n'ont généralement pas réussi à améliorer la mémoire ou la fonction cognitive des patients atteints de MA.

Avant la formation d'agrégats de Aβ, des études ont révélé des modifications de la phosphorylation (une modification chimique) de certaines protéines, y compris SRRM2. On pensait que cette protéine était impliquée dans une forme de régulation génique connue sous le nom d'épissage, mais sa fonction exacte n'était pas claire.

Une équipe japonaise de chercheurs dirigée par l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a examiné les niveaux de phosphorylation de SRRM2 dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer et a constaté une augmentation de ceux-ci avant l'agrégation de l'Aβ. Cela a finalement empêché le transport nucléaire de SRRM2 et conduit à une réduction des niveaux de protéine PQBP1, qui a été liée aux troubles neurodéveloppementaux et intellectuels. Les résultats de l'étude ont été rapportés dans Molecular Psychiatry.

"Nous avons montré que la phosphorylation accrue de SRRM2 l'empêchait d'interagir avec une autre protéine facilitant le repliement des protéines", explique le premier auteur, Hikari Tanaka. "En l'absence de cette interaction, SRRM2 est resté non plié, il n'a donc pas été transporté dans le noyau et s'est dégradé dans le cytoplasme."

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L'équipe a ensuite mesuré les niveaux de protéines SRRM2 et PQBP1 dans le cortex cérébral de souris AD en phase précoce et de patients AD en phase terminale humaine, ainsi que dans des cellules AD iPS humaines. Les deux protéines ont été considérablement réduites par rapport aux quantités correspondantes chez des contrôles sains.

"Pour découvrir quel effet une réduction de PQBP1 aurait in vivo, nous avons généré des souris knock-out dans lesquelles le gène PQBP1 a été perturbé", explique l'auteur correspondant, Hitoshi Okazawa. «Nous avons observé un déclin cognitif et des modifications de la morphologie de leurs synapses, qui sont des jonctions entre neurones permettant la communication électrique et chimique. Ces changements ont été causés par des schémas perturbés d'épissage des gènes de synapse. ”

Un vecteur viral contenant PQBP1 a été utilisé pour récupérer l'expression de la protéine synapse chez ces souris. Cela a non seulement restauré l'expression de PQBP1, mais a également permis de récupérer les phénotypes anormaux. Ces découvertes offrent un nouvel aperçu des changements précoces intervenant au cours de la pathologie de la MA impliquant des protéines d'épissage, suggérant des possibilités de thérapie génique par des vecteurs viraux.

Théorie de la thérapie génique par AAV-PQBP1: Dans l’état de la maladie d’Alzheimer, la protéine SRRM2 de l’échafaudage nucléaire et le régulateur du gène synapse-gène PQBP1 sont diminués. En augmentant le PQBP1 dans les neurones, l’expression des gènes de la synapse est récupérée et les défauts cognitifs sont sauvés chez des patients d’Alzheimer

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