Une étude révèle le nouveau rôle du méthotrexate dans la lutte contre le cancer

Une étude menée par Weill Cornell Medicine sur les voies doubles qui traitent l’essentiel de la vitamine folate a révélé de manière inattendue une nouvelle façon de faire fonctionner le méthotrexate, un médicament anticancéreux, et pourrait suggérer des stratégies pour renforcer ses effets anticancéreux.

Pour l'étude publiée le 29 novembre dans Cell, les chercheurs ont utilisé l'édition de génomes et des expériences biochimiques pour montrer que l'interférence avec le métabolisme du folate dans la mitochondrie productrice d'énergie de la cellule entraînait l'accumulation de une forme instable de folate dans le reste de la cellule, entraînant une dégradation du pool de folates. Ils ont également montré que le méthotrexate, un médicament anticancéreux, exacerbait cet effet, privant essentiellement les cellules du folate.

«Ce document fournit une explication inattendue de l’efficacité du méthotrexate», a déclaré le Dr. Lewis Cantleydirecteur Meyer du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine et de New York-Presbyterian. «Le méthotrexate était connu pour inhiber une enzyme appelée dihydrofolate réductase, impliquée dans le métabolisme du folate, mais dans la dégradation de folate n'avait pas été discerné. "

Dr. Yuxiang Zhengprofesseur de pharmacologie en médecine au laboratoire du Dr Cantley et auteur principal de l’étude, a tout d’abord éliminé systématiquement tous les gènes impliqués dans les voies du double folate dans les cellules cancéreuses humaines en culture. Elle a découvert que si elle empêchait la production de formiate d’acide dans les mitochondries de la cellule, le folate se dégradait dans le liquide cellulaire, ou cytosol. L'absence de folate empêche la production de blocs de construction d'ADN et d'ARN appelés nucléotides et d'un bloc de construction de protéines appelé méthionine.

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Dr. Zheng a ensuite utilisé du folate radioactif pour suivre les étapes de son métabolisme et a trouvé un nouveau sous-produit appelé p -acétamidobenzoyle polyglutamate (pAcABGn). Il est fabriqué lorsque le tétrahydrofolate, un dérivé du folate, est endommagé par oxydation. Elle a découvert qu'une enzyme appelée QDPR répare normalement le tétrahydrofolate. Mais quand une cellule est trop stressée par l’oxydation et que le tétrahydrofolate s’accumule, le QDPR est submergé et ne peut suivre. Ensuite, pAcABGn s'accumule dans les cellules, empêchant ainsi la production de formes utilisables de folate.

La découverte de l’équipe a également permis de résoudre un autre mystère médical persistant: pourquoi les enfants nés dépourvus de QDPR ont besoin d’une supplémentation en folate pour survivre, a déclaré le Dr Cantley, également professeur de biologie du cancer en médecine à Weill Cornell Medicine. Sans QDPR, le stress oxydatif dépasse leur capacité à produire du folate.

"Il fournit une explication à une conséquence connue depuis longtemps de la perte de cette enzyme", a déclaré le Dr Cantley, actionnaire et fondateur de Agios Pharmaceuticals Petra Pharma Corporation et EPI Pharmaceuticalsqui fabriquent des médicaments ciblant le cancer et d’autres maladies.

Les enquêteurs ont ensuite montré que le traitement de cellules cancéreuses avec du méthotrexate provoquait également une accumulation de pAcABGn.

"Il atteint des niveaux énormes et dépasse le folate en tant que produit principal du processus", a déclaré le Dr Cantley. "C'est un processus irréversible."

Les cellules cancéreuses, qui subissent déjà le stress d'une accumulation de sous-produits d'oxygène nocifs en raison de leur croissance rapide, sont susceptibles d'être particulièrement sensibles. Cela peut expliquer pourquoi le méthotrexate tue sélectivement ces cellules. La découverte pourrait également expliquer pourquoi la combinaison de la radiation, qui contribue au stress oxydatif, et du méthotrexate s'est révélée efficace dans certaines études, a déclaré le Dr Cantley. Cela peut également suggérer d'autres combinaisons thérapeutiques potentielles.

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"Cela suggère que tout médicament qui crée un stress oxydatif supplémentaire pourrait être associé au méthotrexate afin de tuer plus efficacement la cellule tumorale", a déclaré le Dr Cantley.

Médecine de Weill Cornell

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